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他们生吞 3500 个寄生虫卵,花费 1.5 万元,只为治疗秃头


发布日期:2022-07-19 20:35    点击次数:197


本文作者:Byronchu

「你紧张吗?」医生一边进行准备工作,一边询问坐在诊室里的患者。

「我看起来紧张吗?」患者用问句回答了问句。

医生不可置否地耸了耸肩,拿起一条沾着 30 只美洲钩虫幼虫(丝状蚴)的吸水绷带「啪唧」一声拍在患者的手臂上。在最初的冰凉之后,前臂随即传来一股灼烧感——这是钩虫丝状蚴像脱袜子一样脱掉自己的外角质层,钻进皮肤时引发的局部免疫反应。

不同形态的钩虫丝状蚴

图源:CDC 官网截图

随后,30 只钩虫丝状蚴将直奔毛细血管或淋巴管而去,随着血液循环途经右心和肺动脉来到肺泡,让宿主出现咽痒、咳嗽、发热等症状。

再过一段时间,它们将顺着支气管、气管爬行至咽部,随着宿主的吞咽动作经食管、胃到达小肠,并在这里定居下来,生长、发育为成虫并在这里交配产卵。它们用口囊内钩齿或板齿咬附在小肠黏膜上并以宿主血液、淋巴液及脱落的肠上皮细胞为食。

整个过程,大概需要 5 至 7 周的时间。

花费 15000 元,用美洲钩虫治脱发

这位患者名叫莫伊塞斯(Moises Velasquez-Manoff)。他驱车几千公里,从美国圣地亚哥一路向南,穿越边境来到墨西哥提华纳市的一间诊所,并支付了高达 2300 美元(约合人民币 15000 元)的费用,只为了获得一种特殊的「药物」——30 只美洲钩虫。

而莫伊塞斯想要治疗的疾病要从他 11 岁时说起。

那年夏天,外祖母偶然发现他的后脑勺出现了一块硬币大小的斑秃,随后,他被医生诊断出患有一种自身免疫性疾病。尽管尝试了所有的疗法,但莫伊塞斯还是在 16 岁时失去了所有头发——整个青春期,他不得不始终戴着帽子隐藏自己。

莫伊塞斯

图源:Ted.com

除了脱发,他还在很小的时候就患上了严重的哮喘。每到春天,他的哮喘严重发作时,嘴唇和指甲都会变成紫色,随后被父母紧急送往急诊。他还对芝麻、花生和鸡蛋过敏,日常生活中要小心翼翼避开与这些食物接触。

对莫伊塞斯来说,这些不幸已经成为了生活的一部分。直到女儿的诞生改变了他的想法。

他看着女儿可爱而细密的头发,不禁忧从中来:难道这么可爱的小女孩儿以后也要经历脱发的痛苦吗?身为父亲的莫伊塞斯决定拿自己做个实验,来探索过敏和自身免疫性疾病的秘密,以期找到一种治愈的可能。

他的选择,正是寄生虫。

卫生假说:不干不净,吃了没病

一直被视为人类健康之敌的寄生虫,居然还能成为一种「药」?

出乎不少人意料的是,寄生虫在治疗过敏和自身免疫性疾病上还真的有一些理论基础。

1989 年,来自英国的流行病学专家大卫·斯特罗恩(David Strachan)首次提出了一个全新的医学概念——「卫生假说」(Hygiene hypothesis)。

大卫·斯特罗恩

图源:Wikipedia

大卫在一项儿童的调查中发现,家里兄弟姐妹比较多的孩子,患枯草热和湿疹的概率要比独生子女更低。

大卫认为,这是因为非独生子女从小和其他人的接触机会更多,更有可能接触到各式各样的微生物和寄生虫等病原体,在这个过程中,他们的免疫系统也得到了锻炼,发生过敏性疾病的概率也因此被降低。

从免疫学角度来看,在婴幼儿时期,免疫应答以促过敏的 Th2 型为主,而微生物感染则可以诱导 Th1 型的免疫应答发展,促使 Th1-Th2 平衡,从而降低过敏性疾病的发病风险。这也为「卫生假说」提供了一定的免疫学基础。

换句话说,也就是「不干不净,吃了没病」——在幼年时适当感染微生物,反而可以促进免疫平衡,在成年后减少某些疾病的发生。

「卫生假说」不仅出现在家庭之间,在更大范围的人群中也有体现。

早在 1970 年代,流行病学家们就发现,生活环境的洁净程度或许与过敏性疾病之间存在某种联系。

在发达国家,由于疫苗接种、卫生条件的改善和抗生素的广泛使用,使得接触传染性病原体的人数减少,类似寄生虫病等传染性疾病的流行程度大幅度下降。但与此同时,过敏和免疫性疾病的发病率却大幅增加了。 

感染性疾病下降的同时,自身免疫性疾病的发病率上升了(图源:NEJM)

在中国,从 2005 年到 2011 年,主要的大中型城市中,过敏性鼻炎的平均患病率从 11.1% 升高到 17.6%。2012 到 2015 年间,每二十个人中就有一个成人患有哮喘,约 4600 万人。

首都儿科研究所陈育智教授曾对儿童哮喘发病情况做过 3 次流行病学调查。结果发现,1990 年,我国 0~14 岁儿童哮喘平均患病率为 1.08%;2000 年,这个数字是 1.97%;2010 年,患病率已达 3.01%。

除此之外,溃疡性结肠炎和克罗恩病的发病率在 1989 年到 2007 年间也呈上升趋势。2014 年,一项针对江苏省内克罗恩症患者的调查发现,克罗恩病的发病率与地区的经济发展水平成正比,富庶的苏南地区克罗恩病的发病率要更高。

人类的「老朋友」

按下葫芦浮起瓢,感染性疾病减少了,但另一类疾病的发生趋势却愈演愈烈。意识到这一点,有人开始设想,是否有可能让人类重新暴露于某些病原体,以此来重建免疫系统的平衡,从而使患有过敏和免疫性疾病的患者恢复健康。

2003 年,伦敦大学的微生物学家格雷厄姆·鲁克(Graham Rook)提出了「老朋友假说」(Old friend hypothesis)。

其实,寄生虫早在旧石器时代就感染了人类。而在与人类互相博弈的漫长时光中,寄生虫们也渐渐发现,弄死宿主完全「得不偿失」。

美洲钩虫

图源:YouTube 视频截图

因此,在共同进化的过程中,它们设法成为了人类免疫系统的操纵者,而人类则「进化」出了对一些常见寄生虫的容忍,以至于到后来,人类正常的免疫发育和功能甚至已经有些依赖于寄生虫和微生物的调节。这就是「老朋友假说」。

寄生虫侵入人体后,可能会通过激活 Th2 型免疫反应、形成可溶性免疫复合物等方式,抑制宿主免疫应答,也会通过影像宿主的细胞因子分泌来减轻炎症反应,促进组织修复。

按住了「骚动」的免疫系统,让它不再无端攻击自身组织或无害的外来物,也就减少了自身免疫性疾病和过敏的发生。

但到此为止都仅仅停留在理论,寄生虫治病这件事,实践中真的靠谱吗?

全球开展临床试验

2003 年起至今,全球范围已经开展了 19 项关于寄生虫病的 I/II 期试验,而治疗范围囊括多种过敏性疾病和自身免疫性疾病,包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘,过敏性鼻炎,类风湿性关节炎、玫瑰型牛皮癣、多发性硬化和乳糜泻。

 

这些研究选取的寄生虫主要为猪鞭虫(Trichuris suis)和美洲钩虫或叫美洲板口线虫(American Necator)。

之所以备受青睐,是因为这两种寄生虫的安全性相对更好:猪鞭虫成虫寄生于宿主盲肠,成虫的寿命约 4~5 个月,轻度感染一般无明显症状;而两颗「平板牙」的美洲钩虫相对于长着四颗「尖牙」的人十二指肠钩虫而言,致病性要更弱。

十二指肠钩虫和美洲钩虫图源:YouTube 视频截图

一些试验甚至展现出不错的结果。

在使用口服猪鞭虫卵(TSO)治疗炎症性肠病(IBD)方面,目前已经完成了 6 项临床试验。早期的 I 期临床试验中,IBD 患者经过 12 周的 TSO 治疗后,与安慰剂组相比,症状得到了显著的改善。

然而,希望或许是暂时的。在随后的一系列开放、随机、双盲的临床对照试验中,再也没有出现过有力证据,来证实寄生虫治病的有效性。

2013 年,首个口服猪鞭虫卵治疗克罗恩病的大型研究(NCT01576471)在改善疾病活动指数或缓解率上,都未达到主要终点,仅在病情严重的患者中发现非显著改善。不久之后,一项对 240 名克罗恩病患者的 II 期研究(NCT01279577) 也因「缺乏疗效」而停止。这两项研究都没有公布进一步的数据。

而在过敏鼻炎或哮喘的治疗中,三项比较大型的临床试验显示,无论使用的是猪鞭虫还是美洲钩虫,都没有发现能够显著改善呼吸道反应性或者控制哮喘的作用。

2020 年 9 月,一项美洲钩虫治疗多发性硬化的研究发表在 JAMA 子刊上。71 位患者在主动感染美洲钩虫后,尽管其调节性 T 细胞、白介素 4 与白介素 10 的水平均有所增加,但双盲对照试验既没达到主要临床终点,也没减少 MRI 上的病变数目。

为此,JAMA 的编辑们还专门撰写了一篇社论,题目就叫《让虫子们继续呆在泥土里》(Keep the Worms in the Mud)。

 

图源:JAMA 截图

幻想与现实

人们对于寄生虫治病的「幻想」会就此终结吗?答案显然是否定的。

2009 年,美国 FDA 做出规定,寄生虫属于生物制品,必须经过严格的临床试验才能用于治疗疾病。

但尽管如此,还是有人在疾病困扰下,选择前往像墨西哥、泰国等目前暂时缺少监管的地区,接受寄生虫疗法。

《纽约时报》就曾报道过一名名叫 Vik 的美国年轻人,罹患溃疡性结肠炎多年。尽管身边的医学专家都劝说他不要轻易尝试寄生虫治病的方法,他还是毅然决然飞往曼谷,购得一瓶含有猪鞭虫卵的液体——这些虫卵来自一位 11 岁泰国女孩的粪便。

猪鞭虫

图源:Wikipedia

在吞下了 1500 个虫卵后,Vik 的病情在一段时间内得到了极大缓解。但三年后,他的病情再次复发,不得不又吞下 2000 个虫卵。

不过,据 Vik 说,这些寄生虫没有让他的肠胃感到任何不适。

但不是所有人都像 Vik 这么好运,文章开头,那个试图用寄生虫治疗秃头的莫伊塞斯,在「接种」了 30 个美洲钩虫后,只长出了一点点绒毛样的头发。「像桃子的表面那样的绒毛,如果把从秃头到茂密的过程用 0~10 来表示,我当时应该是 0.05。」

更为不幸的是,美洲钩虫在他体内引发了强烈的反应:接种后的第三周,他的腹部开始绞痛,伴随轻微的头晕;后来腹痛越来越厉害,伴随着严重腹泻,肠道的翻腾让他几乎崩溃。「我感觉自己像是在驯服一头烈驹。」

好在「送虫容易请虫难」,最终,莫伊塞斯选择服用抗寄生虫药物来告别了这些他花重金请来的「老朋友」。

「但我还是不后悔在自己身上做实验,因为有了第一手的感受。不过我不会再这样做了。」

「如果有人问起我的建议,我的答案只有一种,」莫伊塞斯说,「打死也别做(Hell no)。」(策划:z_popeye、gyouza、nene)

致谢:本文经 中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所 @小虫子大能量 专业审核

【注】

中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所 @小虫子大能量 审核意见:

「SARS-CoV-2并不关心在宿主身体存活时间的长短,因为它很容易就能传播。蠕虫却并不那么容易传播,所以它们需要找到维持生计的方法。」这是寄生虫与宿主长期共同生存,达到进化适应的生动表述。进化适应的关键在于寄生虫和宿主之间的免疫相互作用。

传统理论上认为,进入宿主体内的寄生虫作为免疫调节剂可改变宿主的免疫极化状态,使宿主体内达成一种免疫平衡的环境,减少或治疗因辅助性 T 细胞(Th1 和 Th2 细胞亚群)过度极化而造成的免疫性疾病或过敏症。但「卫生假说」的免疫学机制可能比上述更加复杂。

近年来的研究发现调节性 T 细胞(Regulatory T cells,Treg 细胞)、Th17 等多种 CD4+ T 细胞亚群和免疫因子在寄生虫与宿主免疫系统相互作用中发挥重要作用。如有研究报道:寄生虫感染可通过诱导 Treg 细胞产生和刺激 TGF⁃β、IL⁃10 的释放,进而抑制 Th2 免疫,下调 IL⁃4、IL⁃5、IL⁃13 等具有促进 IgE 释放作用的细胞因子水平,从而抑制哮喘等特异性免疫反应。此外,人体感染寄生虫后是否出现临床症状,与虫种、感染数量、人体的营养条件、健康状况及免疫力均有密切关系。

虽然具有较为广阔的发展前景和较高的发展潜力,但寄生虫作为新型治疗武器依然任重而道远,其面临着现实和伦理的考验。

一方面是安全性问题:大部分寄生虫在感染宿主体内通常有移行和发育过程导致病理性损害并使患者成为传染源。另一方面是可行性问题:体外大量培养寄生虫依然是一个难题,应用于治疗免疫介导性疾病,满足过敏性和自身免疫性疾病患者的数量需求,规模化和标准化生产是必须要面对的问题。

此外,寄生虫在人类漫长的历史中一直作为病原体概念存在,患者很难接受利用病原体感染来治疗或者预防其它疾病。

题图来源:YouTube 视频截图

参考资料:

[1]微生物的消失与免疫系统的永恒之战(An Epidemic of Absence: A New Way of Understanding Allergies and Autoimmune Diseases)李黎/丁立松: 2019-10

eLife 2021;10:e65180 DOI: 10.7554/eLife.65180

[2]JAMA Neurol. 2020;77(9):1089-1098. doi:10.1001/jamaneurol.2020.1118

[3]https://www.nature.com/articles/s41590-020-0753-y

[4]https://parasitesandvectors.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13071-019-3561-1

[5]doi: 10.1164/rccm.200603-331OC. Epub 2006 Jun 15.

[6]DOI:10.16066/j.1672-7002.2019.08.004

[7]doi: 10.1186/s12865-015-0074-3

[8]doi: 10.1016/S0140-6736(19)31147-X. Epub 2019 Jun 20.